环孢素a RACE研究结果重磅发布，艾曲泊帕联合疗法有望成为重型再生障碍性贫血治疗新标准

研究方法 | 研究者发起的前瞻性随机对照研究RACE研究（NCT02099747）是一项多中心、开放标签、随机对照3期研究，纳入了197例15岁以上且不适合接受一线造血干细胞移植的初治SAA/vSAA患者。患者随机分配至IST组（n=101），治疗方案为马抗胸腺细胞球蛋白（hATG）40mg/kg x 4天+环孢素A（CsA）5mg/kg/天足量1年后减量，或艾曲泊帕联合IST组（n=96），治疗方案为在上述IST基础上，从第14天开始联合艾曲泊帕150mg/天（东亚裔减半）6个月（若早期达到完全缓解则为3个月）。主要研究终点是3个月时血液学完全缓解率（CR），即在未接受输血的患者中，血红蛋白水平＞100g/L，中性粒细胞绝对计数＞1.0 × 109/L，血小板计数＞100 × 109/L。次要研究终点包括血液学总缓解率（ORR，即CR+部分缓解[PR]，PR的标准为不再符合SAA标准，红细胞和血小板均脱离输血依赖，但未达到CR标准），应答时间等。艾曲泊帕联合IST可使血液学缓解质量更高，速度更快两组基线特征相当，中位随访24个月。研究达到主要终点：相较于单纯IST，艾曲泊帕联合IST显著改善患者3个月时CR（OR 3.2；P=0.01，图1）。此外，艾曲泊帕联合IST组3个月的ORR，6个月的CR和ORR均显著高于IST组[6,7]。图1 不同治疗组3个月和6个月的血液学缓解率艾曲泊帕组的患者应答更快：至首次应答的中位时间、至最佳应答的中位时间以及至脱离输血依赖的时间都较IST组更短（表1）。表1 起效时间综上，在所有具有里程碑意义的时间点，艾曲泊帕联合IST的疗效均优于IST，血液学缓解的质量更高，速度更快，从而使患者获得多方面的临床获益，包括更早脱离输血依赖、更少的并发症和更好的生活质量[1]。艾曲泊帕联合IST未产生额外的毒副作用，不增加克隆演变率

总体安全性分析结果显示，两组所有不良事件（包括感染和肝脏并发症）的发生率相似，即艾曲泊帕联合IST未产生额外的毒副作用。

经中心实验室核实，共3例患者发生克隆演变（要求间隔３个月的２次核型异常），IST组1例（7号染色体单体）、艾曲泊帕组2例（del[13q]），两组均无MDS／AML。基线时，除PIGA突变外，30%的患者有体细胞突变。最常见的突变基因包括DNMT3A、BCOR、BCORL1和PIGA。在6个月和24个月时，两组部分患者出现新发突变。两组突变频率随时间的变化见图２。但是，基线突变和新发突变均与疗效或总生存无关。不应过度解读体细胞突变的存在，存在突变并不意味着需要HSCT，治疗决策（即是否HSCT）应依据明确的临床适应症做出。